Tại Đại học Culver ở Virginia, Đại tướng Thaddeus "Thunderbolt" Ross gặp Tiến sĩ Bruce Banner, đồng nghiệp và bạn trai của con gái ông Betty, liên quan đến một thí nghiệm mà Ross tuyên bố là nhằm làm cho con người miễn nhiễm với bức xạ gamma. Thí nghiệm là một phần của chương trình "Siêu chiến binh" từ Chiến tranh Thế giới II mà Ross hy vọng sẽ tái khởi động, đã thất bại. Việc tiếp xúc với bức xạ gamma khiến Banner biến thành Hulk trong một khoảng thời gian ngắn, bất cứ khi nào nhịp tim của anh ta tăng trên 200 nhịp mỗi phút. Hulk phá hủy phòng thí nghiệm và khu vực xung quanh, giết chết một số người bên trong và làm bị thương Đại tướng và Betty, và những người khác bên ngoài. Banner trở thành kẻ chạy trốn khỏi quân đội Hoa Kỳ và Ross, người muốn vũ khí hóa Hulk.

5 năm sau, Banner làm việc tại một nhà máy đóng chai ở Rocinha, Rio de Janeiro, Brasil, trong khi tìm kiếm phương pháp chữa trị cho tình trạng của mình. Trên internet, anh ta hợp tác ẩn danh với một đồng nghiệp chỉ được biết đến với cái tên "Mr. Blue". Anh ấy đang học các kỹ thuật Yoga để giúp giữ kiểm soát và không bị biến đổi trong năm tháng. Sau khi Banner cắt ngón tay của mình, một giọt máu của anh ta rơi vào một cái chai, cuối cùng được một người tiêu dùng lớn tuổi ở Milwaukee, Wisconsin ăn vào, khiến anh ta mắc bệnh gamma. Sử dụng chiếc chai để theo dõi Banner, Ross cử một đội đặc nhiệm, dẫn đầu bởi Emil Blonsky, để bắt anh ta. Banner biến thành Hulk, đánh bại đội của Blonsky và làm Blonsky bị thương nặng. Sau khi Ross giải thích cách Banner trở thành Hulk, Blonsky đồng ý được tiêm một lượng nhỏ huyết thanh tương tự, giúp tăng cường tốc độ, sức mạnh, sự nhanh nhẹn và khả năng hồi phục nhưng cũng bắt đầu biến dạng khung xương và làm suy yếu khả năng phán đoán của anh ta.

Banner trở lại Đại học Culver và đoàn tụ với Betty. Banner bị tấn công lần thứ hai bởi lực lượng của Ross và Blonsky, bị lừa bởi người bạn trai đáng ngờ của Betty là Leonard Samson, khiến Banner một lần nữa biến thành Hulk. Trận chiến sau đó bên ngoài trường đại học chứng tỏ lực lượng của Ross vô ích, và họ rút lui, mặc dù Blonsky, người đang chùn bước, tấn công và chế giễu Hulk. Hulk làm Blonsky bị thương nặng và bỏ trốn cùng Betty. Sau khi Hulk quay lại với Banner, anh ta và Betty tiếp tục chạy trốn, và Banner liên lạc với Mr. Blue, người đã thúc giục họ gặp anh ta ở thành phố New York. Mr. Blue thực sự là nhà sinh học tế bào, Tiến sĩ Samuel Sterns, người nói với Banner rằng anh ta đã phát triển một loại thuốc giải độc có thể áp dụng cho tình trạng của Banner. Sau khi thử nghiệm thành công, anh ta cảnh báo Banner rằng thuốc giải độc chỉ có thể đảo ngược mỗi lần biến đổi. Sterns tiết lộ rằng anh ta đã tổng hợp các mẫu máu của Banner, mà Banner gửi từ Brasil, thành một nguồn cung cấp lớn, để áp dụng "tiềm năng vô hạn" của nó cho y học. Lo sợ sức mạnh của Hulk rơi vào tay quân đội, Banner mong muốn phá hủy nguồn cung cấp máu.

Blonsky được hồi phục gia nhập lực lượng của Ross để nỗ lực thứ ba nhằm bắt Banner. Họ thành công, Banner và Betty được đưa đi trên một chiếc trực thăng. Blonsky ở lại và ra lệnh cho Sterns tiêm máu Banner cho anh ta, vì anh ta thèm muốn sức mạnh của Hulk. Thí nghiệm biến Blonsky thành Abomination, một sinh vật có kích thước và sức mạnh vượt trội hơn Hulk. Anh ta tấn công Sterns, người bị dính một ít máu của Banner ở vết cắt trên trán, khiến anh ta cũng bắt đầu đột biến. Abomination hoành hành qua Harlem. Nhận ra rằng Hulk là người duy nhất có thể ngăn chặn Abomination, Banner thuyết phục Ross thả anh ta ra. Anh ta nhảy từ trực thăng của Ross và biến hình sau khi chạm đất. Sau một trận chiến khắp Harlem, Hulk đánh bại Abomination bằng cách gần như siết cổ anh ta đến chết bằng dây xích, nhưng tha mạng khi nghe lời cầu xin của Betty và để lại Abomination cho Ross và lực lượng của anh ta bắt giữ. Sau khi có một khoảnh khắc yên bình với Betty, Hulk bỏ trốn khỏi New York.

Một tháng sau, Banner ở Bella Coola, British Columbia. Thay vì ngăn chặn sự biến đổi của mình, anh ta bắt đầu biến đổi một cách có kiểm soát với một nụ cười nhếch mép nhẹ. Sau đó, Tony Stark tiếp cận Ross tại một quán bar địa phương và thông báo với anh ta rằng một đội đang được tập hợp lại với nhau.